Исследователи обнаружили уязвимое место во внехромосомной ДНК — кольцевых фрагментах генетического материала, которые встречаются примерно в 17% случаев рака и могут давать опухолевым клеткам дополнительные копии генов, стимулирующих их рост. Эксперименты показали, что блокирование одного из механизмов ремонта ДНК делает эти кольца нестабильными и приводит к их постепенной потере раковыми клетками. В перспективе этот механизм может стать способом повысить чувствительность некоторых опухолей к терапии.

Обычно основная часть человеческой ДНК упакована в хромосомы. Однако в некоторых раковых клетках встречается внехромосомная ДНК, или ecDNA. Она представляет собой крупные кольцевые фрагменты ДНК размером до миллионов пар оснований, существующие отдельно от обычных хромосом. Такие кольца часто содержат дополнительные копии онкогенов — генов, активность которых способствует развитию опухоли. В отличие от хромосом, ecDNA распределяется между дочерними клетками более случайным образом при делении. Благодаря этому внутри одной опухоли могут быстро появляться клетки с разным количеством копий важных генов. Такая изменчивость помогает опухоли адаптироваться к меняющимся условиям и давлению со стороны лекарств. Наличие ecDNA связывают с агрессивным течением некоторых видов рака, устойчивостью к терапии и худшими клиническими исходами.

Однако кольцевая форма ДНК создаёт не только преимущества. Исследователи обнаружили в ecDNA участки, особенно подверженные повреждениям. Ими оказались области с большим количеством повторяющихся последовательностей TA, в которых основания тимин и аденин чередуются друг с другом. При активной работе находящихся на ecDNA генов молекула ДНК испытывает механическое напряжение и может закручиваться. TA-богатые участки при этом способны формировать необычные крестообразные структуры. Именно в этих местах особенно часто возникают двухцепочечные разрывы ДНК. Для сохранения кольцевой ДНК раковой клетке приходится постоянно предотвращать такие повреждения или ремонтировать их. Учёные обнаружили двухступенчатую систему защиты. Белок FANCM помогает устранять потенциально опасные структуры до того, как ДНК разорвётся. Если разрыв всё же происходит, в восстановлении повреждения участвует другой механизм — микрогомологичное соединение концов ДНК, или MMEJ. Одним из его ключевых компонентов является ДНК-полимераза тета, обозначаемая Polθ. Именно Polθ оказалась потенциально уязвимым звеном. Когда исследователи подавляли её работу, повреждения в кольцевой ДНК накапливались. ecDNA становилась нестабильной, часть повреждённых колец оказывалась в микроядрах — небольших структурах отдельно от основного ядра клетки — и со временем количество ecDNA уменьшалось.

При этом воздействие оказалось избирательным. Подавление других основных механизмов ремонта ДНК не приводило к такой же выраженной потере ecDNA. Одноклеточное полногеномное секвенирование также показало, что нарушение работы Polθ или FANCM сопровождается перестройками кольцевой ДНК, причём места разрывов особенно часто приходятся на участки с TA-повторами.